目的：建立真空度測定法檢測凍干粉針劑包裝密閉系統密封與泄漏。

　　方法：采用測定凍干粉針劑包裝密閉系統真空度的方法考察凍干粉針劑包裝密閉系統是否完好，且將該方法與著色液浸透法和水中減壓法測定結果做比較。

　　結果：真空度測定方法相比著色滲透法和水中減壓法更靈敏，不僅能定性，還能定量檢測凍干粉針包裝密閉系統的密封或泄漏。

　　結論：該方法快速、靈敏、簡便、有效，為建立粉針劑包裝密閉系統密封性檢測方法提供了參考依據。

　　凍干粉針劑是指將藥物和輔料事先溶于某種溶劑中，低溫冷凍，在一定的真空度下，溶劑升華，剩下干燥的粉末，即為凍干粉針，盛裝凍干粉針的注射劑瓶在一定真空度下膠塞密封，取出壓蓋，即得到凍干粉針劑包裝密閉系統。由于冷凍干燥在低溫下進行，對于許多熱敏性的物質特別適用，例如蛋白質等不會發生變性或失去生物活性，因此凍干粉針劑在醫藥行業得到了廣泛的應用。如果凍干粉針劑瓶與膠塞密封不嚴，則外界微生物、水蒸氣、空氣等進入注射劑瓶，藥品質量將不能保證。因此，在新版GMP 指南中無菌藥品的內容中，第七十八條規定：“在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度”。

　　凍干粉針劑型做為輸液的一種包裝形式，屬于高風險產品，藥品注冊審評時需對包裝和藥品的相容性進行評估。包裝密閉系統的密封性考察方法一般有著色液浸透法、水中減壓法(真空法)和微生物侵入試驗等，但著色液浸透法和水中減壓法靈敏度不高，微生物侵入試驗主要用于輸液瓶或輸液袋終端滅菌輸液產品密封性的考察，不適合過濾滅菌的凍干粉針劑產品的密封性的考察，且比較耗時。真空度測定法最早應用于罐頭等真空包裝食品行業的測漏，文獻中未見應用于測定凍干粉針包裝密閉系統的密封或泄漏的報道。本實驗通過測定凍干粉針劑包裝密閉系統中的真空度，考察膠塞與注射劑瓶是否密封或泄漏。

1、儀器與材料

　　MedLab E NSA4 生物信號采集處理系統(YP100 型壓力轉換器，南京美易科技有限公司);MFY-01 密封試驗儀(山東蘭光);注射用培美曲塞二鈉(A 藥廠提供，批號：20110713P，20110719P，20110721P，規格：100 mg);注射用培美曲塞二鈉(A 藥廠提供，批號：20110628P，20110630P，20110705P，規格：500 mg)。

2、方法與結果

　　2.1、測定真空度法

　　將透皮靜脈針連接壓力轉換器，壓力轉換器接到生物信號采集處理系統。取每個批次注射用培美曲塞二鈉72 瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，待生物信號壓強值顯示為0 mmHg 時，將透皮靜脈針通過膠塞插入注射劑瓶中，記錄注射劑瓶中壓強平衡時的數值，即為凍干粉針劑包裝密閉系統內的真空度。

　　2.2、真空減壓法

　　取每個批次注射用培美曲塞二鈉72 瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，置于密封試驗儀中，密封試驗儀中預先裝入3/4 的水，調節真空度91 KPa，持續120 s，觀察是否有氣泡產生。

　　2.3、著色滲透法

　　取每個批次注射用培美曲塞二鈉72 瓶，去除鋁塑組合蓋塑料件，置于亞甲藍試液中，持續120 s，觀察是否有氣泡產生，取出，擦去外部亞甲藍試液，小心打開鋁蓋和膠塞，觀察膠塞冠部是否有染色。

　　2.4、數據分析

　　以每批次72 瓶注射用培美曲塞二鈉樣品編號為橫坐標，注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統內的真空度為縱坐標，繪折線圖，結果見圖1。圖1 顯示，每批次72 瓶注射用培美曲塞二鈉的真空度大部分均穩定在特定值附近，但仍有一定比例樣品的真空度存在不同程度的減少甚至完全喪失。假定真空度下降一半及一半以上的樣品為密封性不合格，統計真空度下降一半以上的樣品瓶數，結果見表1。

圖1 注射用培美曲塞二鈉真空度測定折線圖

表1 凍干粉針劑包裝密閉系統密封性不合格樣品數表

3、討論

　　本實驗選用的2 種規格、6 個批次注射用培美曲塞二鈉均為距離生產日期一年后的樣品，通常同批次樣品在剛剛生產出來時真空度應一致，而真空度測定結果表明兩種規格的注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統均存在一定程度密封性不好的現象。

　　真空減壓法和著色滲透法測定結果均顯示注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統良好。由于本實驗中選用的凍干粉針劑密閉包裝系統內真空度將近一個大氣壓，真空度很大，所以真空減壓法測定凍干粉針劑密閉包裝系統是無效的，或意義不大。著色滲透法由于用肉眼觀察有無氣泡，以及膠塞冠部是否有染色液滲透，如果密閉包裝系統密封性或泄漏是非常慢的一個過程，用著色滲透法是很難發現的。測真空度法在此時顯示了非常大的優勢，不但可以用數據定量，還很靈敏、迅速。

　　注射用培美曲塞二鈉密閉包裝系統存在一定比例密封性不好的現象原因可能為膠塞、注射劑瓶和鋁塑組合蓋之間匹配不好。注射用培美曲塞二鈉由于密閉包裝系統密封性不好對密閉包裝系統無菌或對藥品質量等的影響還有待進一步研究。